Sekilas tentang mekanisme ketergantungan pada obat tidur (1)

Sejak diperkenalkan sekitar tahun 1960, kelompok obat yang digolongkan dalam kelas benzodiazepine (BDZ) obat obat seperti Diazepam (valium) dan Aprazolam (xanax) telah digunakan luas untuk mengatasi kecamasan, insomnia, ketergantungan alkohol, dan gejala lain. Meski telah dilaporkan efektif untuk mengatasi gejala diatas, tetapi obat-obat ini harus di resepkan dengan sangat hati-hati, karena obat dalam kelas ini dapat menyebabkan kecanduan. Meski secara nyata dipercaya mampu menyebabkan kecanduan, namun mekanisme aksi obat ini hingga menyebabkan kecanduan masih belum bisa dijelaskan secara gamblang.

Pada bulan April tahun 2012 ini para peneliti dari University of Geneva di Genea, Swiss menemukan bahwa obat dalam kelas benzodiazepin ini mampu menyebabkan ketergantungan melalui mekanisme yang mirip dengan narkoba lainnya seperti opioid, kanabis dan gamma-hidroksibutirat (GHB). Mereka menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat ini menyebabkan mampu menyebabkan peningkatan kadar dopamine dalam jumlah yang sangat tinggi dan menyebabkan terjadinya plastisitas di sambungan antar saraf (sinaps) di sel-sel yang memproduksi dopamin,

Perasaan atau sensasi rasa senang yang menyebabkan narkoba menjadi sangat menarik bagi individu yang rentan terhadap ketergantungan narkoba terjadi saat kadar dopamine di otak tepatnya di area reward mengalami kenaikan secara drastis. Studi ini menunjukkan bahwa benzodiazepin mampu menurunkan atau menghambat aktifitas sel saraf yang sering disebut “sistem saraf perantara” yang berfungsi untuk menghambat aktivitas sel saraf dopamin di ventral tegmental area (VTA). secara normal sistem saraf perantara ini akan menghambat aktifitas atau menurunkan firing rates sel saraf yang memproduksi dopamin. Akan tetapi penggunaan benzodiazepine menyebabkan hambatan ini menjadi lemah, akibatnya sel saraf pemroduksi dopamin akan melepas dopamin lebih banyak.

Peneliti dari swiss ini menyebutkan bahwa meski kelas obat benzodiazepin ini mampu berikatan dengan berbagai sub tipe reseptor GABAA (gamma-aminobutyric acid type-A), tetapi aktivasi sub tipe alfa-1 reseptor GABAA lah yang memegang peranan dominan  pada sistem saraf perantara di area VTA ini. Hal ini dikarenakan sistem saraf perantara di VTA ini mengandung sekitar  81% sub tipe alfa-1 dari reseptor GABAdibandingkan dengan sub tipe lainnya.

Untuk membuktikan bahwa aktivasi reseptor GABAlah yang bertanggungjawab terhadap efek obat benzodiazepine ini, para peneliti menggunakan obat golongan benzodiazepin yang telah dikenal: Midazolam, dan menginjeksikannya pada dua grup hewan coba. Hasilnya sesuai dengan hipotesis peneliti yang menunjukkan injeksi midazolam pada hewan normal mampu menurunkan akitfitas sistem saraf perantara akibatnya rilis dopamine menjadi meningkat. Sementara itu , injeksi midazolam pada hewan coba yang mengalami mutasi pada sub tipe alfa-1 reseptor GABAA sehingga fungsinya terganggu, menunjukkan penurunan atau efek aktifitas sistem saraf perantara.

Akhirnya penelitian ini juga menunjukkan bahwa mutasi pada reseptor GABAini juga berefek pada perilaku hewan coba. ketika diberi pilihan untuk meminum air gula yang diberi campuran midazolam atau air gula saja, mencit normal cenderung untuk meminum campuran air gula- midazolam tiga kali lebih banyak jika dibandingkan dengan air gula saja. Menariknya, mencit dengan mutasi pada sub tipe afla-1 reseptor GABAtidak menunjukkan perbedaan konsumsi secara bermakna pada kedua campuran tersebut.

Secara keseluruhan, hasil temuan ini menunjukkan bahwa kelas benzodiazepin mampu ini menyebabkan kecanduan dengan mekanisme yang mirip dengan narkoba jenis opioid, kanabis dan GHB. Masing-masing obat ini mampu menyebabkan penurunan aktifitas pada sistem saraf perantara yang menghambat aktifitas saraf dopamin, akibatnya terjadi peningkatan rilis dopamin.

Gambar diatas menunjukkan bagan neurotransmitter yang dilepaskan di sinaps oleh saraf. Diagram sebelah kiri menunjukkan sistem saraf normal sebelum ditreatment dengan benzodiazepin, neurotransmitter GABA yang dilepaskan oleh neuron mampu berikatan pada subtipe alfa-1 reseptor GABAA di sistem saraf perantara (warna hijau). Kemudian sel saraf ini juga merilis GABA yang kemudian akan berikatan dengan subtipe afla-3 reseptor GABAA. Perlekatan ini menyebabkan aktifitas dari saraf dopamin (warna merah) menjadi menurun dan rilis dopamin juga menurun. Ilustrasi pada sebelah kanan menunjukkan bahwa benzodiazepin mampu berikatan pada  subtipe alfa-1 reseptor GABAA di sistem saraf perantara, yang mengakibatkan penurunan pelepasan GABA, hal ini secara langsung akan meningkatkan aktifitas sel saraf dopamine dan meningkatan pelepasannya.  

Bagaimana proses dari peningkatan pelepasan dopamine hingga terjadinya kecanduan? Hal ini akan dibahas di bagian kedua tulisan ini.

Sumber:

http://www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties

Brown, M.T.C., et al. Drug-driven AMPA receptor redistribution mimicked by selective dopamine neuron stimulation. PLoS One. 5:12: e15870, 2010. Full Text Available (PDF,2.2MB)

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s