Sekilas tentang mekanisme ketergantungan pada obat tidur (2)

Peningkatan rilis dopamine menyebabkan kecanduan. 

Peningkatan rilis dopamin di sistem reward oleh saraf dopamine (saraf presinaps) hanya merupakan efek zat adiktif (narkoba) yang berlangsung dalam waktu singkat, tetapi bagaimana hingga hal tersebut mampu menyebabkan kecanduan yang bertahan hingga waktu yang sangat lama  adalah dikarenakan terjadinya perubahan pada saraf post-sinaps. Ditandai dengan migrasi beberapa reseptor glutamat seperti reseptor AMPA (minus reseptor GluA2) dari interior ke perifer sel saraf penghasil dopamin. Reseptor AMPA ini menyebabkan sel saraf ini menjadi lebih rentan terhadap stimulasi oleh neurotransmitter eksitatori glutamat, hasilnya, sel saraf ini akan merespon paparan zat adiktif selanjutnya dengan memproduksi dopamine dalam jumlah yang lebih besar dan menyebabkan efuoria yang lebih hebat. Para peneliti juga menemukan bukti bahwa reseptor AMPA ini mampu menginisiasi berbagai perubahan transimisi saraf yang kesemuanya meningkatkan munculnya gejala kecanduan.

Para peneliti dari Swiss menunjukkan bahwa obat tidur kelas benzodiazepine mampu menyebabkan migrasi reseptor AMPA ke prerifer sel saraf melalui sub tipe  alfa-1 reseptor GABAA . Pada penelitian ini, jaringan otak dari mencit normal injeksi tunggal midazolam mampu menyebabkan migrasi reseptor AMPA tanpa GluA2, sedangkan mencit dengan mutasi  alfa-1 reseptor GABAA tidak menunjukkan hal tersebut. Pengukuran arus elektrik intraseluler juga mengkonfirmasi bahwa perubahan sinaptik pada sel saraf dopamine pada mencit normal, tapi tidak pada pada mencit dengan mutasi  alfa-1 reseptor GABAA. Untuk melihat lebih detail hubungan diantara keduanya, peneliti ini juga menginjeksikan dua obat lainnya, Zolpidem yang merupakan aktivator selektif  sub tipe alfa-1 reseptor GABAA. dan L-838147 yang merupakan antagonis atau inhibitor dari reseptor ini, hasilnya AMPA tanpa GluA2 muncul di perifer sel saraf dopamin setelah penginjeksian zolpidem, tetapi tidak dengan  L-838147.

Hasil akhir & Kesimpulan

Secara umum berbagai zat adiktif seperti benzodiazepine, opioid, kanabis dan GHB mampu meningkatkan kadar dopamine melalui berbagai macam mekanisme dengan rangkaian urutan yang berefek sama. Konsisten dengan hal tersebut, penelitian ini juga menunjukkan bahwa meski tanpa menggunakan obat, stimulasi artifisial pada sel saraf dopamine, mampu menginduksi migrasi AMPA tanpa GluA2 ke permukaan membaran sel.

Pada penelitian ini para peneliti menginduksi virus yang mengandung protein-teraktivasi cahaya channelrhodopsin (protein yang akan berekspresi apabila mendapat rangasangan cahaya) kedalam sel saraf dopamin mencit. Ketika pulsa cahaya diaplikasikan melalui serat fiber  pada VTA mencit (ventral tegmental area; pusat sel saraf dopamine), channelrhodopsin menstimulasi sel saraf sama seperti stimulasi yang disebabkan oleh zat adiktif. Selain itu juga menyebabkan peningkatan  migrasi AMPA tanpa GluA2 ke permukaan sama seperti yang disebabkan oleh zat adiktif

Semua hasil ini menunjukkan korelasi yang sangat kuat bahwa aktivitas saraf dopamine mampu nyebabkan adaptasi sinaptik yang berkontribusi besar pada kecanduan. Hal ini yang menyebabkan kecanduan sulit untuk diobati. Meski kita telah bersih dari zat adiktif tersebut, tetapi telah terjadi perubahan yang bertahan lama pada arsitektur otak.

Generasi baru benzodiazepine yang lebih baik

Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang berhasil mendemonstrasikan bahwa penggunaan benzodiazepine akut mampu meningkatkan rilis dopamine yang menyebabkan potensi kecanduan pada kelas obat ini. Sekarang kita mengetahui bahwa sub tipe alfa-1 reseptor GABAbertanggung jawab pada kecanduan yang disebabkan oleh benzodiazepine, kedepannya kita bisa mendesain obat baru yang tidak berikatan dengan reseptor ini tetapi lebih selektif pada sub tipe alfa-2 reseptor GABAyang kemungkinan besar tidak adiktif tapi mampu mengurangi kecemasan.

 

Baca juga:

Sekilas tentang mekanisme ketergantungan pada obat tidur (1)

 

 

Sumber:

http://www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2012/04/well-known-mechanism-underlies-benzodiazepines-addictive-properties

Brown, M.T.C., et al. Drug-driven AMPA receptor redistribution mimicked by selective dopamine neuron stimulation. PLoS One. 5:12: e15870, 2010. Full Text Available (PDF,2.2MB)

Riegel, A.C., and Kalivas, P.W. Neuroscience: Lack of inhibition leads to abuse.Nature 463: 743–744, 2010. Abstract Available

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s